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        關于新抗原免疫治療

        新抗原(neoantigen),是指腫瘤細胞提呈的可激活T細胞的抗原。只要腫瘤突變數量足夠多,總會有些突變會成為新抗原。

        新抗原治療主要是通過高通量基因測序和數據分析,發現患者的腫瘤的個體化的眾多體細胞突變,篩選出可能成為新抗原的突變作為靶標,負載到抗原提成細胞(APC)上,從而起到激活T細胞識別多種新抗原,進而殺傷腫瘤的療效。

        與固定單靶點的靶向藥、CAR-T、TCR-T相比,新抗原治療是不需要固定靶點的,但可以靶向患者個體化的多個靶點。如果把固定單靶點的靶向藥、CAR-T、TCR-T比作練武功的某一個固定招式,則新抗原療法則是“見招拆招”、“無招勝有招”。

        一、為何要多靶點:腫瘤突變眾多,必須多靶點對治

        • 低通量檢測時代的技術局限帶來的認識誤區:
        1. 認為腫瘤是單個基因突變的結果,僅一個基因突變即可對腫瘤進行分子分型,如HER2陽性的乳腺癌,ALK陽性的肺癌,EGFR陽性的非小細胞肺癌等。這就好比盲人摸象,摸到什么就認為大象是什么,測到哪個基因的問題就說腫瘤是什么基因陽性,問題在于實驗僅僅檢測了這一個或極少數的基因。
        2. 認為對腫瘤的治療,只需要對治單一靶標就OK,但實際上并不OK,大多數靶向藥一年左右就產生耐藥。
        • 高通量檢測時代的認知顛覆

        傳統達爾文理論推測,腫瘤里的突變應該不多,但NGS揭示的事實是:一個腫瘤里的突變數量可以高達108之多。

        2015年《PNAS》刊登的研究表明,把一塊腫瘤組織分成二百多個小碎片,分別進行高通量測序,結果顯示每個碎片的突變情況都迥異,有的突變少些(成百上千),有的突變多達成千上萬個!

        • 因此腫瘤的基因組體現為突變譜,而非單一突變,其特點是:
        1. 靜態看:體細胞突變多達成百上千甚至上萬
        2. 動態看:突變的豐度不斷變化,新突變不斷產生
        3. 個性化:每個患者的neoantigen都各不相同
        • 單靶點治療的局限

        面對群狼(眾多突變),只打一個能行?無論是靶向藥,還是CAR-T,針對單靶點治療,都會導致壓力選擇的結果,即“按下葫蘆浮起瓢”——其他突變會大量滋生,導致耐藥和復發。

        二、為何要個體化對治?

        大量研究顯示,腫瘤患者的新抗原突變呈現高度個體差異性,很難用固定的單個或多個靶點來包含眾多患者。因此“見招拆招”的個體化新抗原療法是回歸到腫瘤異質性的本質了。

        三、什么是普通型的新抗原療法?

        普通型新抗原療法,是對T細胞不做任何基因修飾的“純天然”療法。

        普通型的新抗原治療產品可以是個體化癌癥疫苗的形式,疫苗可以是新抗原突變的RNA疫苗,或RNA序列所對應的多肽疫苗,或者將新抗原突變負載到APC形成細胞疫苗,等等。

        普通型的新抗原治療產品還是將疫苗誘導出的能識別新抗原的T細胞(neoT)。

        neoT可以是一組能識別多種新抗原突變的T細胞,也可以進一步篩選,得到精準的某一鐘識別特定突變的TCR,制備成TCR-T。

        如果從特異識別腫瘤的角度來看,新抗原療法可謂達到極致了。

        普通型新抗原的優點很多:

        • 多靶點——群虎(多種neoT)對抗群狼(多種新抗原的癌細胞)
        • 高度安全性——對T細胞無加工,僅篩選
        • 高度安全性——僅針對患者特有腫瘤突變,沒有突變的正常細胞將不受攻擊
        • 高度廣譜性——適用于各種腫瘤
        • 動態適應性——動態診治對抗動態克隆演變,可反復重復治療流程
        • 療效持久——效用持久的“終極”解決方案

        2017年7月,《Nature》同期刊登兩篇重磅研究,證明新抗原療法的有效性。

        美國丹娜法伯癌癥研究院Catherine Wu教授團隊:6名術后復發的黑色素瘤患者,經個體化多靶點DC疫苗治療32個月后,腫瘤全部消失且無復發。

        德國約翰內斯古騰堡大學醫學中心的Ugur Sahin教授團隊:13名晚期黑色素瘤患者,經個體化多靶點DC疫苗治療26個月后,13人全部達到腫瘤全部消失且無復發。

        可見,普通型新抗原療法,對于腫瘤負荷較低的患者,尤其是術后防復發的應用,有著可預期的非常好的療效。

        四、什么是增強型的新抗原療法?

        盡管普通型新抗原療法的neoT(無論是疫苗在體內激活的,還是體外篩選擴增的)較好的解決了腫瘤識別問題,但neoT細胞還有可能被腫瘤微環境抑制。打個比方,腫瘤細胞就好比是壞蛋,neoT細胞就好比能識別壞蛋的警察,腫瘤微環境的機制就好比是,警察好不容易記住了壞蛋的模樣,找到了壞蛋,但到了壞蛋跟前,還沒能掏槍打死壞蛋時,反而被壞蛋先施用了迷魂藥,在壞蛋面前睡著了!

        為了能讓警察在見到壞蛋時不要睡著,而要行使殺壞蛋的功能,就需要增強型療法了。

        增強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明,是在普通新抗原療法的基礎上,加上了克服腫瘤微環境的基因修飾,使得neoT變成增強型neoT(ENT),相當于給警察配備了特殊裝備,當壞蛋施用迷魂藥的時候,不僅不能起到催眠效果,反而讓迷魂藥變成了興奮劑,反而激活了警察的戰斗力去更加奮勇的殺滅腫瘤。

        增強型的產品可以是疫苗聯合能識別多種新抗原的ENT組合,也可以是一種或多種增強型精準TCR-T細胞。

        增強型新抗原療法可以對治更病情重一些的患者,比如IV期有轉移的患者。

        五、什么是超強型的新抗原療法?

        對于腫瘤病灶比較大,或者病情進展比較快的患者,增強型或許未必能滿足需求,一方面是增強型neoT(ENT)細胞雖然能克服微環境,但如果腫瘤細胞數量上占有絕對優勢,則ENT殺傷腫瘤的速度有可能趕不上腫瘤進展的速度;另一方面腫瘤進展快的患者,可能等不及增強型的兩個多月的制備周期。

        為了解決上述難題,就需要超強型新抗原技術了。

        超強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明,是在增強型新抗原T細胞(ENT)基礎上,進一步加上了超級擴增因子的基因修飾,使得ENT變成超強型neoT(SNT),從而能在體內自我復制擴增,突破細胞數量瓶頸,就像孫悟空拔一根毫毛能變成千上萬個孫猴子能同時對抗十萬天兵一樣。

        如果能通過輔助性手術獲得腫瘤組織,進一步獲得腫瘤組織中的T細胞(TIL),就可以制備超級TIL(STIL),那制備周期就非??炝?,只需要5~15天即可。注意是輔助性手術,手術的目的不是靠手術治好腫瘤,而是要靠手術獲得免疫細胞TIL。

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