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        血液腫瘤新抗原免疫治療

        一、腫瘤基因時空全景測序,鎖定neoantigen靶點

        • 單靶點治療存在嚴重局限性
        • 低通量檢測時代的技術局限帶來的認識誤區:
        1. 認為腫瘤是單個基因突變的結果,僅一個基因突變即可對腫瘤進行分子分型,如HER2陽性的乳腺癌,ALK陽性的肺癌,EGFR陽性的非小細胞肺癌等。這就好比盲人摸象,摸到什么就認為大象是什么,測到哪個基因的問題就說腫瘤是什么基因陽性,問題在于實驗僅僅檢測了這一個或極少數的基因。
        2. 認為對腫瘤的治療,只需要對治單一靶標就OK,但實際上并不OK,大多數靶向藥最終會耐藥。
        • 高通量檢測時代的認知顛覆

        傳統達爾文理論推測,腫瘤里的突變應該不多,但NGS揭示的事實是:一個腫瘤里的突變數量可以高達108之多。

        2015年《PNAS》刊登的研究表明,把一塊腫瘤組織分成二百多個小碎片,分別進行高通量測序,結果顯示每個碎片的突變情況都迥異,有的突變少些(成百上千),有的突變多達成千上萬個!

        • 因此腫瘤的基因組體現為突變譜,而非單一突變,其特點是:
        1. 靜態看:突變的體細胞突變多達成百上千甚至上萬
        2. 動態看:突變的豐度不斷變化,新突變不斷產生
        3. 個性化:每個患者的neoantigen都各不相同
        • 單靶點治療的局限

        面對群狼(眾多突變),只打一個能行?無論是靶向藥,還是CAR-T,針對單靶點治療,都會導致壓力選擇的結果,即“按下葫蘆浮起瓢”——其他突變會大量滋生,導致耐藥和復發。

        • 腫瘤基因時空全景測序,鎖定neoantigen靶點

        通過腫瘤新鮮組織全外顯子組測序(WES)、腫瘤新鮮組織轉錄組測序(RNAseq)、HLA分型及抗原親和力分析等項目,進行治療靶標——新抗原(neoantigen)篩選。

        二、靶向neoantigen的個體化多靶點免疫治療

        卡替醫療將高通量基因測序與多靶點neo疫苗構建技術、T細胞免疫治療技術相結合,開創了中國靶向新抗原(neoantigen)的個體化多靶點免疫治療的先河。

        • 新抗原治療的細胞制備流程
        1. 免疫組、全外顯子組、轉錄組及HLA測序獲得腫瘤BCR/TCR、腫瘤體細胞突變及融合基因的新抗原信息。
        2. 新抗原負載抗原提呈細胞,制備負載新抗原的細胞疫苗(neoVx)。
        3. neoVx刺激T細胞,獲得新抗原反應性T細胞(neoT)。將neoVx與neoT聯合回輸用于治療?;蜻M一步對neoT進行單細胞測序,獲得腫瘤特異性TCR序列,制備TCR-T細胞進行治療。即為普通型新抗原治療技術。

        • 新抗原免疫治療在血液腫瘤應用的意義

        新抗原治療可以解決CAR-T所無法解決的難題:

        1. 針對T細胞腫瘤患者的治療
        2. 針對CAR-T無效或復發患者的治療
        3. 與CAR-T聯用以降低復發概率
        • 血液腫瘤的新抗原的三類來源
        1. B/T系腫瘤細胞的BCR/TCR,來自免疫組測序(檢測樣本來自腫瘤組織或骨髓,或聯合ctDNA);
        2. 腫瘤細胞的體細胞突變,來自全外顯子組(檢測樣本來自腫瘤組織或骨髓,或聯合ctDNA)及轉錄組測序(檢測樣本來自腫瘤組織或骨髓);
        3. 腫瘤細胞的融合基因,來自轉錄組測序(檢測樣本來自腫瘤組織或骨髓);

        三、增強型和超強型新抗原技術

        腫瘤免疫治療必須解決以下三大難題:

        • 難題1:如何讓T細胞特異識別腫瘤?
        • 難題2:如何讓T細胞突破微環境障礙,殺傷腫瘤?
        • 難題3:如何讓可特異殺傷腫瘤的T細胞數量無限擴增?

        前述新抗原疫苗及T細胞治療技術僅僅解決了第一個難題,但后面兩個難題會制約該技術的療效。

        • 什么是增強型的新抗原療法?

        增強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明,是在普通新抗原反應性T細胞(neoantigen?reactive T cells,neoT)基礎上,加入免疫檢查點-共刺激分子的反向轉換分子,制備增強型新抗原反應性T細胞(Enhanced neoT),將腫瘤微環境的抑制信號轉換為T細胞的共刺激信號,從而巧妙的克服腫瘤微環境障礙,實現更強的腫瘤殺傷功能。

        • 什么是超強型的新抗原療法?

        超強型新抗原療法是北京卡替醫療公司的原創專利發明,是在增強型新抗原T細胞(ENT)基礎上,進一步加上了超級擴增因子的基因修飾,使得ENT變成超強型neoT(SNT),從而能在體內自我復制擴增,突破細胞數量瓶頸,就像孫悟空拔一根毫毛能變成千上萬個孫猴子能同時對抗十萬天兵一樣。超強型新抗原療法的制備過程如下圖。

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